Luciana Gomes Tarelho
2 de dezembro de 2006
Luciana Gomes Tarelho[1]
Resumo: O objetivo deste artigo é revisar os aspectos conceituais, nosológicos e clínicos que envolvem o autismo, trazendo informações atualizadas com respeito aos estudos etiológicos e compreensão das teorias que fundamentam estes estudos.
1.Histórico
O termo autismo foi criado inicialmente por Bleuler, em 1911, para descrever a perda de contato com a realidade e o isolamento observados em adultos com esquizofrenia (Bleuler, 1960).
A história do autismo infantil como síndrome surgiu em 1943 com a descrição de Kanner (1943) de 11 crianças que apresentavam um quadro caracterizado por autismo extremo, obsessividade, estereotipias e ecolalia, designados como “transtornos autísticos do contato afetivo". Embora relacionasse o quadro aos fenômenos da linha esquizofrênica, observava algumas diferenças importantes: enquanto os quadros de "demência precoce" eram precedidos por, no mínimo, dois anos de desenvolvimento normal e sua instalação era insidiosa (no que se referia às alterações de comportamento), o grupo de crianças descritas por Kanner apresentava isolamento extremo desde o início da vida, não respondendo a quaisquer estímulos externos. Poderiam desenvolver relações "inteligentes" com os objetos, desde que mantivessem seu isolamento. Quando o contato com as pessoas era inevitável, relacionavam-se com partes do corpo (por exemplo, mão ou pé) e não com a pessoa. Suas atividades eram caracterizadas pela repetitividade e intolerância a mudanças. Alterações de linguagem como ecolalia e inversão pronominal eram bastante comuns. A ausência de contato afetivo era enfatizada na descrição da síndrome e teria para Kanner caráter genético, ou melhor, haveria uma "incapacidade inata para estabelecer contato com outras pessoas" (Kanner, 1943).
Um ano após essa primeira descrição da síndrome, o termo "autismo infantil precoce" foi adicionado à nomenclatura psiquiátrica. Após 28 anos, através do seguimento dessas 11 crianças, Kanner (1971) trouxe o questionamento das diferenças em sua evolução, visto que algumas evoluíram com deterioração e outras, com discreto desajustamento.
Em 1944, paralelamente ao relato de Kanner, Asperger (1991) descreveu quadro similar sob a designação "psicopatia autística".
Até 1976 o autismo era enquadrado dentro do grupo das psicoses infantis. A partir do trabalho de Ritvo (1976) é que se aventa a possibilidade de um distúrbio do desenvolvimento, relacionando o autismo a um déficit cognitivo.
Atualmente existem três classificações mais importantes para diagnosticar autismo: a revisão da 4a edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR), publicada pela Associação Americana de Psiquiatria (American Psychiatric Association, 2000), a 10a edição da International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, (Código Internacional de Doenças- CID 10), desenvolvida pela Organização Mundial de Saúde (WHO, 1987) e a classificação francesa Classification Française des Troubles Mentaux de L´Enfant et L´Adolescent (CFTMEA, Misès et al., 1988). De acordo com o DSM-IV-TR, classificação utilizada nesta pesquisa, o autismo é considerado um transtorno abrangente do desenvolvimento, que ocorre antes do três anos de idade e reúne critérios de alterações marcantes na interação social, comunicação verbal e não-verbal, além de padrões restritos, repetitivos e estereotipados de comportamento, interesse e atividades. Existe um prejuízo no uso de comportamentos não-verbais, tais como contato ocular, expressão facial, postura corporal e gestos para lidar com a interação social; dificuldade em desenvolver relações apropriadas com os pares (de acordo com o nível de desenvolvimento) e ausência de procura espontânea em dividir satisfações, interesses ou realizações com outras pessoas, por exemplo, dificuldades em mostrar, trazer ou apontar objetos de interesse. Não há reciprocidade social e emocional. Ocorre atraso ou ausência total da linguagem oral, sem ocorrência de tentativas de compensação através de modos alternativos de comunicação, como gestos ou mímicas. Em indivíduos com fala adequada, há dificuldade em iniciar ou manter uma conversa com outras pessoas e o uso da linguagem é estereotipado e repetitivo ou idiossincrático. Não ocorrem ações variadas, espontâneas e imaginárias ou ações de imitação social apropriadas para o nível de desenvolvimento. Pode haver preocupação abarcada por um ou mais padrões estereotipados e restritos de interesses que sejam anormais tanto em intensidade quanto em foco; preocupação persistente com partes de objetos; fidelidade aparentemente inflexível a rotinas ou rituais não funcionais específicos; hábitos motores estereotipados repetitivos , por ex., agitação ou torção das mãos ou dedos, ou movimentos corporais complexos (American Psychiatric Association, 2000).
A Síndrome de Asperger é um tipo de transtorno abrangente do desenvolvimento que difere clinicamente do autismo com relação ao comprometimento cognitivo e de linguagem mais leves, o que permite melhor adaptação social. As crianças podem aprender a ler muito precocemente (hiperlexia), embora não compreendam o significado. A linguagem parece artificial e pedante. Geralmente possuem algum interesse específico excessivo e podem tornar-se experts em alguma área de interesse. Um sinal freqüentemente descrito é o desajeitamento motor (clumsiness), porém não é possível utilizá-lo para discriminar de outras formas de autismo (American Psychiatric Association, 2000; Asperger (1944) *apud Frith, 1991).
Wing (1988) propõe a noção de autismo como um "continuum", variando a sintomatologia de acordo com o comprometimento cognitivo. Classicamente, os autistas com desempenho intelectual na média ou acima desta foram denominados autistas de "alto funcionamento".
Embora a Síndrome de Asperger seja considerada um subtipo de transtorno abrangente do desenvolvimento, há controvérsias com respeito à sua diferenciação com o autismo de alto funcionamento. Algumas características clínicas estudadas no intuito de diferenciar as duas categorias diagnósticas incluíram fala pedante, desajeitamento motor, fatores cognitivos e evolução. Os resultados dessas pesquisas foram, no entanto, inconclusivos (Gillberg, 1988; Schopler e Mesibov, 1988; Szatmari, 1992). Estudos que avaliaram as habilidades sociais de autistas de alto funcionamento e Asperger sugerem escores bastante similares, ou seja, evolução semelhante (Szatmari et al., 2000). Alguns autores sugerem desempenho diferente nos testes de inteligência, porém os estudos são contraditórios e os critérios diagnósticos, bem como os instrumentos utilizados, são bastante variados (Ghaziuddin e Mountain-Kimchi, 2004; Macintosh e Dissanayake, 2004).
A prevalência do autismo tem variado ao longo dos anos. Era estimada em 4 a 10 casos em 10.000 em população de crianças em idade escolar na Suécia (Gillberg e Gillberg, 1989). De acordo com o DSM-IV-TR, as taxas variam entre 2 e 20 casos por 10.000 (American Psychiatric Association, 2000), porém estudos recentes apontam para 1 em 1000 (Gillberg e Wing, 1999; Fombonne, 2005) ou até 2 em 1000 (Bryson,1996). Para a maioria dos autores esse aumento aparente é decorrente de uma melhor detecção dos casos, a despeito da dificuldade em realizar o diagnóstico precoce e também da ampliação dos critérios diagnósticos (Chakrabarti e Fombonne, 2001; Rapin, 2002; Wing e Potter, 2002; Chamak e Cohen, 2003; Fombonne, 2005).
O autismo é considerado uma síndrome comportamental de etiologias múltiplas (Gillberg, 1990). Embora haja indícios de algum desvio biológico que acompanhe o autismo, não se identificou até o momento nenhum marcador específico. Além disso, algumas alterações neurobiológicas encontradas em autistas também podem aparecer em indivíduos normais, o que dificulta a valorização desses achados. Nos casos de autismo em que anormalidades biológicas estejam presentes, o estabelecimento de relação causal entre elas e o quadro de autismo não pode entretanto ser afirmado (Schwartzman, 1995).
Várias condições clínicas têm sido associadas ao autismo e a importância de fatores genéticos, amplamente investigada. Uma combinação de heterogeneidade fenotípica e o provável envolvimento de múltiplos loci que interagem entre si dificultam os esforços de descoberta de genes envolvidos (Abha e Matthew, 2006) Algumas alterações cromossômicas (cromossomos 2, 7, 15, 16, 17, 22, e X) já foram descritas em indivíduos afetados (IMGSAC, 2001; Jamain et al., 2003; Manning et al., 2004; Sutcliffe et al., 2005; Vincent et al., 2000; Wassink e Piven, 2000). A presença de fatores pré- e perinatais envolvidos na gênese do autismo têm sido objeto de estudo de muitos trabalhos (Schwartzman, 1995). Alguns problemas de ordem genética e neurológica envolvidos no autismo, segundo Assumpção (1993), são:
·Infecções pré-natais (rubéola congênita, sífilis congênita, toxoplasmose, citomegalovirose)
·Hipóxia neonatal
·Infecções pós-natais (herpes simples)
·Déficits sensoriais
·Espasmos infantis (Síndrome de West)
·Doença de Tay-Sachs
·Fenilcetonúria
·Esclerose tuberosa
·Neurofibromatose
·Síndrome de Cornélia De Lange
·Síndrome de Willians
·Seqüência de Moebius
·Mucopolissacaridoses
·Síndrome de Down
·Síndrome de Turner
·Síndrome do X Frágil
·Hipomelanose de Ito
·Síndrome de Zunich
·Intoxicações
Quanto aos estudos de neuroimagem, o advento de técnicas de imagem cerebral funcionais, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia por emissão de fóton único (SPECT) e ressonância magnética funcional (RMf) abriu uma nova perspectiva para o estudo da disfunção cerebral no autismo. As principais estruturas cerebrais relacionadas ao autismo foram o cerebelo, a amígdala, o hipocampo, o corpo caloso e o giro docíngulo (Zilbovicius et al, 2006). Vários estudos encontraram anormalidades na substância cinzenta da região fronto-temporal e hipoativação de áreas envolvidas na percepção social e cognição social em autistas, sugerindo que o prejuízo da comunicação social nestes indivíduos seja decorrente de anormalidades no processamento perceptual de informações socialmente relevantes (Abell et al., 1999; Gervais et al. 2004; Hall et al., 2003; Zilbovicius et al., 2000; Zilbovicius et al, 2006).
Os déficits autísticos são relacionados a um déficit crônico nas relações sociais. Uma das primeiras propostas de compreensão desses déficits reporta-se à Teoria Afetiva. A descrição inicial de Kanner, qualificando os pais como frios e intelectualizados, provocou o aparecimento de teorias psicogênicas nas quais salientava-se o papel das “mães esquizofrenogênicas”(Araújo, 1995).
Dentre os autores psicanalíticos, Melanie Klein (1957), embora não tenha diferenciado o autismo da esquizofrenia infantil, descreveu o caso de uma criança com quadro altamente sugestivo de autismo. Ressaltou o aspecto inibição do desenvolvimento, ao invés de regressão, e considerou o déficit na capacidade de simbolizar como de importância central ao transtorno.
Hobson (1991) salientou o aspecto de uma falha inata na habilidade de interagir com os outros, levando a impedimentos na capacidade de simbolização e abstração, além de falha no reconhecimento dos estados mentais de outras pessoas.
Tais alterações, por sua vez, determinariam déficits nas áreas da cognição, linguagem e socialização e justificariam o aparecimento de padrões restritos e estereotipados de comportamento. Essa posição pode ser esclarecida na Figura 1 (Baron-Cohen, 1988)
Há um enfoque proposto por Frith (1989) denominado Teoria da Coerência Central. O termo coerência central é utilizado para referir-se à tendência cotidiana de processar a informação recebida, dentro de um contexto em que se capta o essencial, freqüentemente às custas da memória para os detalhes. Quando se lê ou se escuta uma história, recorda-se o essencial desta, sendo que os detalhes e a forma exata como estava escrita perdem-se rapidamente e são difíceis de serem lembrados.
No autismo haveria uma alteração no processamento da informação em vários níveis (perceptivo, viso-espacial e semântico verbal), que resultaria em um processamento centrado nos detalhes, em detrimento ao contexto global, o que explicaria
a preocupação do autista com partes e sua resistência a mudanças. Originalmente, traria explicações até mesmo para algumas habilidades específicas (Happé, 2001) e para o melhor desempenho do autista comparado aos controles nas escalas de Weschler que envolvem reunião e classificação de imagens por séries (Happé, 1994), tarefas de localização de figuras escondidas (Shah e Frith, 1993), memorização de uma série de palavras sem nexo ao invés daquelas providas de significado (Hermelin e O´Connor, 1970). Por se tratar de uma teoria que explica tanto os déficits quanto algumas habilidades, seria melhor concebê-la em termos de estilo cognitivo ao invés de déficit (Happé, 2001). No entanto, apesar de explicar as habilidades dos autistas, sua relação com os déficits sociais e comunicativos não é esclarecida, como ressalta Bosa (2001), a qual recorre então à teoria da mente para explicar tais déficits.
A Teoria da Disfunção Executiva, por sua vez, propõe que seriam na verdade os déficits na função executiva os responsáveis pelos prejuízos na interação social e na comunicação no autista. Essa hipótese surgiu devido à semelhança entre o comportamento de indivíduos com disfunção cortical pré-frontal e o daqueles com autismo (Duncan, 1986). A função executiva é um termo associado ao funcionamento do lobo frontal, utilizado para abarcar todo o processo que forma a base do comportamento direcionado, que compreende planejamento, memória de trabalho, inibição de respostas e flexibilidade cognitiva (Hughes et al., 1994). As partes posteriores do lobo frontal são responsáveis pela informação sensorial enquanto a anterior (pré-frontal) organiza essas informações, bem como as informações oriundas do sistema límbico ou do cerebelo. A função executiva relaciona-se portanto a uma variedade de capacidades necessárias para o controle das ações, principalmente em novos contextos (Ozonoff, 1998).
Estudos que avaliaram o desempenho de autistas em testes para medir as funções executivas encontraram déficits na capacidade de planejamento para atingir uma meta e pior desempenho nas tarefas que requeriam flexibilidade cognitiva (Hughes e Russel, 1993; Ozonoff et al.,1994). Com relação ao comportamento social, a função executiva parece estar atrelada à atenção compartilhada (habilidade envolvendo a alternância do olhar e outros sinais comunicativos entre o parceiro e o objeto ou evento que é foco da atenção), considerada precursora da capacidade de desenvolver uma teoria da mente (Mundy e Sigman, 1989; McEvoy et al., 1993).
6. Conclusão
O autismo é um transtorno do desenvolvimento que determina prejuízos no desenvolvimento da socialização e comunicação, de início precoce e crônico causando impacto considerável nos processos de aprendizado e capacidade adaptativa.
Avanços na genética, neurobiologia e neuroimagem ampliam a compreensão dos mecanismos envolvidos na gênese do transtorno e são de importância crucial para que se desenvolvam tratamentos mais eficazes, abordagens mais específicas, bem como, no futuro, estratégias de prevenção.
7.Referências
American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. (text revision). Washington (DC): APA; 2000.
Abell F, Krams M, Ashburner J, Passingham R, friston K, frackowiak R, happe F, Frith C, Frith U. the neuroanatomy of autism: avoxel-based whole brain analysis of structural scans. Neuroreport. 1999; 10(8):1647-51
Abha RG, Matthew WS. Autismo: genética. Rev Bras Psiquiatr. 2006; 28 (supl I):29-38.
Araújo CA. Teorias cognitivas e afetivas. In: Schwartzman JS, Assumpção FB, organizadores. Autismo infantil. São Paulo: Memnon Editora; 1995. p.15-78.
Asperger H. Autistic psychopathy in childhood. In: Frith U. Autism and Asperger Syndrome. New York: Cambridge University Press; 1991. p.37-92.
Assumpção FB. Autismo infantil: um algoritmo clínico [tese livre docência]. São Paulo: Universidade de São Paulo; 1993.
Baron-Cohen S. Social and pragmatic deficits in autism: cognitive or affective? J Autism Dev Disord. 1988;18:379-401.
Bleuler E. Los sintomas fundamentales. In: Bleuler E. Demencia precoz- el grupo de las esquizofrenias. Buenos Aires: Ediciones Hormé Editorial Paidós; 1960. p.21-103.
Bosa CA. The relationship between autism, social behavior and executive function. Psicol Reflex Crit. 2001;4:281-7.
Bryson SE. Brief report: epidemiology of autism. J Autism Dev Disord. 1996;26:165-7.
Chakrabarti S, Fombonne E. Pervasive developmental disorders in preschool children. JAMA. 2001; 285:3093-9.
Chamak B, Cohen D. L'autisme: vers une nécessaire révolution culturelle. Med Sci. 2003;19:1152-9.
Duncan J. Disorganization of behavior after frontal lobe damage. Cogn Neuropsychol. 1986;3:271-90.
Fombonne E. Epidemiological studies of pervasive developmental disorders. In: Volkmar F, Paul R, Klin A, Cohen D, editors. Handbook of autism and pervasive developmental disorders. 3rd ed. New york: Wiley; 2005, p. 42-69.
Frith U. Asperger and his syndrome. In: Frith U. Autism and Asperger syndrome. New York: Cambridge University Press; 1991. p.1-36.
Frith U. Autism: explaing the enigma. Oxford: Blackwell, 1989.
Frith U. Autism: possible clues to the underlying pathology psychological facts. In: Wing L. Aspects of autism: biological research. London: Royal College of Psychiatrists and The National Autistic Society; 1988. p.19-30.
Gervais H, Belin P, Boddaert N, leboyer M, Coez A, Sfaello I, barthelemy C, Brunelle F, Samson Y, Zilbovicius M. Abnormal cortical voice processing in autism. Nat Neurosci. 2004; 7(8):801-2.
Ghaziuddin M, Montain-Kimchi K. Defining the intellectual profile of Asperger syndrome: comparison with high-functioning autism. J Autism Dev Disord. 2004;34:279-84.
Gillberg C. Asperger syndrome and high-functioning autism. Br J Psychiatry. 1988;172:200-9.
Gillberg C, Wing L. Autism: not an extremely rare disorder. Acta Psychiatr Scand. 1999;99:399-406.
Gillberg G. Infantile autism diagnosis and treatment. Acta Psychiat Scand. 1990;81:209-15.
Gillberg IC, Gillberg C. Asperger syndrome- some epidemiological considerations: a research note. J Child Psychol Psychiatry. 1989;30:631-8.
Hall GB, Szechtman H, Nahmias C. Enhanced salience and emotion recognition in Autism: a PET study. Am. J. Psychiatry. 2003;160(8):1439-41.
Happé F. Autism: an introduction to psychological theory. London: UCL; 1994.
Happé F. Déficit cognitivo o estilo cognitivo? Coherencia central en autismo. In: III Simposium Internacional sobre autismo; 2001. Madrid: Edita Instituto de Migraciones y Servicios Sociales; 2001. p.105-19.
Hermelin B, O´Connor N. Psychological experiments with autistic children. New York: Pergamon; 1970.
Hobson RP. What is autism? Psychiat Clin North Am. 1991;14:1-18.
Hughes C, Russell J. Autistic children´s difficulty with disengagement from an object: its implications for theories of autism. Dev Psychol. 1993;29:498-510.
Hughes C, Russell J, Robbins TW. Evidence for central executive dysfunction in autism. Neuropsychologia. 1994;32:477-92.
Internacional Molecular Genetic Study of Autism Consortium (IMGSAC). A genomewide screen for autism: strong evidence for linkage to chromosomes 2q, 7q, and 16p. Am.J. Hum.Genet. 2001; 69(3):570-81
Jamain S, Quach H, Betancur C, Rastam M, Colineaux C, Gillberg IC, Soderstrom H, Giros B, Leboyer M, Gillberg C, Bourgeron T, . Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism. Nat Genet. 2003;34:27-9.
Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nerv Child. 1943;2:217-50.
Kanner L. Follow-up study of eleven autistic children originally reported in 1943. J Autism Child Schizophr. 1971;1:119-45.
Klein M. Notes on symbol formation. IJPA. 1957;38:391-7.
Macintosh KE, Dissanayake C. Annotation: the similarities and differences between autistic disorder and Asperger´s disorder: a review of the emprirical evidence. 2004;45:421-34.
Manning MA, Cassidy SB, Clericuzio C, Cherry AM, Schwartz S, Hudgins L, Enns GM, Hoyme HF. Terminal 22q deletion syndrome: a newly recognized cause of speech and language disability in the autism spectrum. Pediatrics. 2004;114:451-7.
McEvoy RE, Rogers SJ, Pennington BF. Executive function and social communication deficits in young autistic children. J Child Psychol Psychiatry. 1993;34:563-78.
Misés R, Fortineau J, Jeammet P, Lang JL, Mazet P, Plantade A, Quemada, N. Classification Française des Troubles Mentaux de L'Enfant et de L'Adolescent-. CFTMEA. Psychiatr Enfant. 1988;31:67-134.
Mundy P, Sigman M. Specifying the nature of the social impairment in autism. In: Dawson G. Autism: new perspectives on nature, diagnosis, and treatment. New York: Guilford; 1989. p.3-21.
Ozonoff S. Assessment and remediation of executive dysfunction in autism and Asperger syndrome. In: Schopler E, Mesibov GB, Kunce L.J, editors. Asperger´s syndrome or high-functioning autistic children? New York: Plenum Press; 1988. p.263-89.
Ozonoff S, Strayer DL, McMahon WM, Filloux F. Executive function abilities in autism and Tourret syndrome: an information processing approach. J Child Psychol Psychiatry. 1994;35:1015-32.
Rapin I. The autistic-spectrum disorders. N Engl J Med. 2002; 347:302-3.
Ritvo ER, Ornitz EM. Medical Assessment. In: Ritvo ER. Autism: diagnosis, current research and management. New York: Spectrum; 1976.
Schopler E, Mesibov GB. Introduction. In: Schopler E, Mesibov GB, editors. Asperger syndrome or high-functioning autism? New York: Plenum Press; 1988. p.3-9.
Schwartzman JS. Neurobiologia do autismo infantil. In: Schwartzman JS, Assumpção FB, organizadores. Autismo infantil. São Paulo: Memnon Editora; 1995. p.15-78.
Shah A, Frith U. An islet of ability in autistic children: a research note. J Child Psychol Psychiatry. 1993;24:613-20.
Szatmari P. The validity of autistic spectrum disorders: a literature review. J Autism Dev Disord. 1992;10:85-100.
Szatmari P, Bryson SE, Streiner DL, Wilson F, Archer L, Ryerse C. Two-year outcome of preschool children with autism or Asperger´s syndrome. Am J Psychiatry. 2000;157:1980-7.
Sutcliffe JS, Delahanty RJ, Prasad HC, McCauley JL, Han Q, Jiang L, Li C, Folstein SE, Blakely RD. Allelic heterogeity at the serotonin transporter locus (SLC6A4) confers susceptibility to autism and rigid-compulsive behaviors. Am. J. H. Genet. 2005; 77(2):265-79.
Vincent JB, Herbrick JA, Gurling HM, Bolton PF, Roberts W, Scherer SW. Identification of a novel gene on chromosome 7q31 that is interrupted by a translocation breakpoint in an autistic individual. Am J Hum Genet. 2000;67:510-4.
Wassink TH, Piven J. The molecular genetics of autism. Curr Psychiatry Rep. 2000;2:170-5.
Wing L, Potter D. The epidemiology of autistic spectrum disorders: is the prevalence rising? Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8:151-61.
Wing L. The autistic continuum. In: Wing L. Aspects of autism: biological research. London: Royal College of Psychiatrists and The National Autistic Society;1988. p.5-8.
World Health Organization. Tenth revision of Internacional Classification of Diseases. Geneve: WHO; 1987.
Zilbovicius M, Boddaert N, Belin P, Poline JB, remy P, mangin JF, Thivard L, Barthelemy C, Samson Y. temporal lobe dysfunction in childhood autism: a PET study. Positron emission tomografy. Am. J. Psychiatry. 2000; 123 Pt 9): 1838-44.
Zilbovicius M, meresse I, Boddaert N. Autismo: neuroimagem. Rev. Brás. Psiquiatr. 2006; 28(Supl I):21-8.
[1] Psiquiatra da Infância e da Adolescência, Mestre em medicina pela Faculdade de Medicina da USP, participante do Projeto Distúrbios do desenvolvimento do Instituto de Psicologia da USP
* Asperger, H. Die Autistischen Psychopathen im Kindesalter. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten. 1944;117:76-136.