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Artigos
O uso de ácido valproico para a indução de modelos animais de autismo: uma revisão

Eloise Schlickmann; Jucélia Jeremias Fortunato


7 de outubro de 2013

J. bras. psiquiatr. vol.62 no.2 Rio de Janeiro abr./jun. 2013

 

O uso de ácido valproico para a indução de modelos animais de autismo: uma revisão

 

The use of valproic acid for the induction of animal models of autism: a review

 

 

Eloise Schlickmann; Jucélia Jeremias Fortunato

Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul), Laboratório de Neurociências, Programa de Mestrado em Ciências da Saúde

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

INTRODUÇÃO: O autismo é um distúrbio neuropsiquiátrico com base biológica significativa. Faz parte de um grupo de condições definidas como transtornos invasivos do desenvolvimento e é caracterizado de um ponto de vista comportamental, com etiologias múltiplas e graus variados de gravidade. Entre os modelos animais de autismo estudados mais extensivamente estão aqueles derivados da exposição a agentes teratogênicos. 
OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi mostrar evidências sobre a associação entre a exposição ao ácido valproico e o desenvolvimento de sinais clínicos semelhantes aos encontrados em pacientes autistas, por meio de uma revisão de literatura. 
MÉTODO: Este é um artigo de revisão de literatura realizado mediante pesquisas no MedLine e SciELO. Foram utilizadas as palavras-chave "autismo", "ácido valproico" e "modelo animal de autismo". Selecionaram-se artigos publicados entre os anos de 2008 a 2012. 
RESULTADOS: Foi encontrado um total de 119 artigos e, desses, foram selecionados 22 artigos. 
CONCLUSÃO: Modelos animais gerados pela exposição de pré ou pós-natal de ácido valproico apresentam características adequadas para o estudo do autismo, principalmente porque evidenciam características comportamentais similares àquelas encontradas em indivíduos autistas.

Palavras-chave: Autismo, modelo animal de autismo, ácido valproico.


ABSTRACT

INTRODUCTION: Autism is a neuropsychiatric disorder with significant biological basis. Part of a group of conditions defined as pervasive developmental disorders, and is characterized from a behavioral point of view, with multiple etiologies and varying degrees of severity. Among the animal models of autism studied most extensively are those derived from exposure to teratogenic agents. 
OBJECTIVE: The The aim of this study was to provide evidence on the association between exposure to valproic acid and the development of clinical signs similar to those found in autistic patients, through a literature review. 
METHOD: This article is a literature review conducted by searching MedLine and SciELO. We used the keyword autism, valproic acid animal model of autism. We selected articles published between the years 2008 to 2012. 
RESULTS: We found a total of 119 articles were selected and these 22 articles. 
CONCLUSION: Animal models generated by exposure to prenatal or postnatal valproic acid have characteristics suitable for the study of autism, mainly because behavioral traits show similar to those found in autistic individuals.

Keywords: Autism, animal model of autism, valproic acid.


 

 

INTRODUÇÃO

O transtorno do espectro autista (TEA) é um distúrbio neuropsiquiátrico com base biológica significativa, que se desenvolve nos primeiros três anos de vida1. É parte de um grupo de condições definidas como transtornos invasivos do desenvolvimento (TID)2, caracterizadas de um ponto de vista comportamental, com etiologias múltiplas e graus variados de gravidade3,4.

Em busca de evidências que justificassem a precocidade das manifestações clínicas, os conceitos teóricos sobre a etiologia e a dinâmica desse transtorno se modificaram gradativamente ao longo do tempo. Inicialmente, o termo "autismo" foi utilizado por Leo Kanner (1943)5 para descrever uma síndrome caracterizada pela incapacidade inata de estabelecer contato afetivo e interpessoal.

O diagnóstico e as subclassificações do autismo estiveram sob o amplo rótulo de esquizofrenia infantil por muitas décadas6. No entanto, Kanner acreditava que o autismo deveria ser separado da esquizofrenia, embora tivesse íntima relação com ela. Para ele, o isolamento social autista era diferente do evitamento social observado na esquizofrenia. Além disso, as crianças com autismo não desenvolviam alucinações, características muito comuns na esquizofrenia7, e mostravam sinais de perturbações muito antes das crianças com esquizofrenia manifestarem sintomatologia psicótica8,9.

Apesar de que diversos estudos clínicos tenham seguido após as descrições iniciais de Kanner, somente em 1980, com a publicação da terceira edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-III), da Associação Americana de Psiquiatria (American Psychiatric Association, 1980), o autismo foi classificado como um tipo de transtorno invasivo do desenvolvimento e classificado como uma desordem distinta da esquizofrenia10.

Atualmente o diagnóstico é feito por avaliação clínica e requer a presença do distúrbio em três domínios: 1) interação social; 2) comunicação; 3) interesses restritos e padrões estereotipados do comportamento2,3,11. Se forem utilizados os critérios aceitos pela Organização Mundial de Saúde (CID, atualmente na décima edição)12 ou pela Associação Americana de Psiquiatria (DSM, atualmente na quarta edição)13, esse, certamente, não é um distúrbio raro3.

A incidência de TEA tem aumentado de forma significativa em todo o mundo14. O TEA ocupa o terceiro lugar entre os distúrbios do desenvolvimento, estando à frente das malformações congênitas e da síndrome de Down3. Afeta aproximadamente 1 em 150 crianças e adolescentes em vários países15, sendo mais comum em homens, numa proporção de 4:116.

Por causa da grande variabilidade de manifestações sintomatológicas, até o momento não foi possível determinar qualquer aspecto biológico, ambiental, ou da interação entre ambos, que contribua de forma decisiva para as manifestações do transtorno17,18.

O TEA apresenta um forte componente genético. A possibilidade de ocorrência do TEA em uma família que já possui uma criança autista é considerada elevada (de 3% a 8%)3. Estudos envolvendo irmãos gêmeos monozigóticos fornecem fortes evidências de hereditariedade genética19,20, sendo estimada em aproximadamente 60%19, enquanto em gêmeos dizigóticos a taxa é de 020,21. A reavaliação para características mais abrangentes, como déficits em comunicação e alterações sociais, faz com que essa concordância aumente de 60% para 92% em monozigóticos e de 0% para 10% em dizigóticos22.

Extensas investigações revelaram o envolvimento de diferentes áreas encefálicas na gênese do TEA, incluindo estruturas do sistema límbico, amígdala, áreas pré-frontais e cerebelo14,15,23. As anormalidades poderiam ser induzidas em múltiplos períodos pré-natais, especialmente nas regiões cerebrais que se desenvolvem tardiamente na neurogênese. Além disso, regiões cerebrais envolvidas com o TEA tendem a se desenvolver mais lentamente e são mais vulneráveis a distúrbios24.

Os fatores ambientais parecem também estar envolvidos na alta prevalência do TEA. A influência ambiental inclui alterações fisiopatológicas do sistema nervoso central (SNC), incluindo estresse oxidativo, neuroinflamação, disfunção mitocondrial e distúrbios bioquímicos25. Evidências clínicas26 e experimentais27-30 mostram que infecções virais (tais como rubéola31 e citomagalovírus31,32) e bacterianas pré-natais28,33 igualmente podem interferir no ambiente intrauterino, promovendo anormalidades comportamentais com similaridades ao autismo27,28,31, inclusive com a ativação inadequada de citocinas pró-inflamatórias26,28,32 e alterações na resposta imune28,34.

Além disso, investigações mostram que a exposição a certos medicamentos como a talidomida e o ácido valproico (VPA) no período pré-natal e pós-natal pode alterar o desenvolvimento do cérebro e resultar em anormalidades comportamentais e déficits cognitivos42. O VPA é comercializado no mercado como um anticonvulsivante desde 1974 e é usado em muitos países por causa de sua eficiência contra vários tipos de epilepsia e como um estabilizador do humor. Uma das suas principais ações é o aumento no nível do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro43.

O VPA tem sido descrito como um agente teratogênico que promove anormalidades comportamentais e alterações em órgãos dos sistemas respiratório, cardiovascular, geniturinário, gastrintestinal, endócrino e esquelético37-39. Mulheres em idade fértil tratadas com esse fármaco devem usar contraceptivos e interromper a medicação antes de qualquer gravidez planejada. Se não houver nenhuma outra alternativa para o tratamento com VPA, a gravidez deve ser considerada de alto risco e deve ter o acompanhamento adequado, incluindo o diagnóstico pré-natal36. Logo após o VPA ter sido introduzido no mercado para uso clínico como anticonvulsivante, surgiram casos de alterações no tubo neural, particularmente de espinha bífida, entre os filhos expostos a esse medicamento no início de gestação40. Em humanos, a exposição ao VPA durante os dias 20-24 de gestação, ou seja, antes do fechamento do tubo neural, está relacionada à maior incidência de distúrbios de desenvolvimento neurológico, afetando principalmente as funções cognitiva e comportamental, semelhante àquelas encontradas no TEA41. De acordo com Rasalam, a taxa de TEA, incluindo transtorno invasivo do desenvolvimento e síndrome de Asperger, pode ser 20 vezes maior em crianças expostas ao ácido valproico do que a taxa esperada na população geral42. Essas alterações podem afetar o desenvolvimento da linguagem e de habilidades de aprendizagem36.

Uma vez que a fisiopatologia do TEA permanece desconhecida, sendo um transtorno complexo de grande heterogeneidade, o desenvolvimento de modelos animais refletindo aspectos comportamentais, neuropatológicos e genéticos é de extrema importância43. Para muitas doenças humanas, a geração e a caracterização de modelos animais são uma ponte essencial entre a compreensão das características moleculares da doença e o desenvolvimento de agentes terapêuticos44. Assim, modelos animais não humanos podem contribuir no entendimento das bases neurobiológicas desse transtorno45.

Modelos experimentais utilizando medicamentos são os modelos de TEA mais reproduzidos pelos pesquisadores e levam em conta os achados comportamentais, neurais, imunes e genéticos encontrados nos autistas28.

Dos agentes ambientais ligados ao TEA, o VPA é o que está sendo estudado mais extensivamente. Um dos modelos baseia-se na exposição de ratas prenhas ao ácido valproico no nono dia gestacional, afetando a migração de neurônios como os serotoninérgicos, ou no 12º dia de gestação, podendo afetar a diferenciação neural. Essa exposição não produz anormalidades neuroanatômicas, no entanto os filhotes apresentam distúrbios comportamentais, como o aumento de tempo gasto em atividades estereotipadas semelhantes aos pacientes autistas46.

Para o TEA, assim como para outros TID, os modelos experimentais não humanos representam uma ferramenta importante para o entendimento das bases neuroanatômicas, moleculares e funcionais comprometidas. Considerando os diversos achados em diferentes modelos animais de TEA, o objetivo deste artigo é mostrar evidências sobre a associação entre a exposição ao VPA e o desenvolvimento de sinais clínicos semelhantes àqueles encontrados em pacientes autistas, por meio de uma revisão de literatura.

 

MÉTODOS

A pesquisa bibliográfica foi realizada por meio da busca eletrônica de artigos indexados nas bases de dados do MedLine e SciELO, a partir das palavras-chave "autismo e ácido valproico" e "modelo animal de autismo e ácido valproico" e suas respectivas traduções no idioma inglês ("autism and valproic acid"; "animal model of autism and valproic acid"). A busca se restringiu a artigos publicados no período compreendido entre os anos de 2008 e 2012.

A amostra compreendeu publicações selecionadas da leitura prévia dos títulos e RESUMO s indexados que respeitaram os seguintes critérios de inclusão: 1) periódicos indexados; 2) artigos publicados na íntegra em língua inglesa e portuguesa; 3) artigos publicados entre os anos de 2008 e 2012; 4) estudos nos quais as referências tiveram pertinência com o tema, tendo como critério principal os que abordavam o efeito teratogênico do VPA como fator determinante para a indução de modelo experimental de autismo.

Foram excluídos estudos publicados sob a forma de editoriais, entrevistas, notas clínicas, revisões e estudos com humanos, além daqueles que não descreveram a dosagem do VPA. Artigos que não atenderam a algum dos critérios propostos foram excluídos das análises posteriores.

 

RESULTADOS

Segundo os critérios de inclusão e exclusão desta revisão bibliográfica, foram encontrados 119 artigos, dos quais foram excluídos 97 estudos com base nos critérios apresentados, devendo-se considerar que: 1) desses, seis artigos se repetiam; 2) 12 eram artigos de revisão; 3) 62 eram estudos com humanos (estudo de caso, estudo transversal, entre outros); 4) nove dos artigos não descreveram a dosagem do VPA; 5) três estudos não se apresentavam na íntegra; 6) cinco artigos comparavam o efeito do VPA com os de outras substâncias. Finalmente, a revisão foi realizada com base em 22 artigos.

Os resultados apresentados a seguir se restringem às análises conduzidas com o objetivo de identificar o efeito teratogênico do VPA como fator determinante para a indução do modelo experimental de autismo.

Os artigos selecionados avaliaram de forma isolada os achados comportamentais, neurais, imunes e genéticos encontrados no modelo experimental de TEA, a partir da administração de VPA, em diferentes doses e vias, em períodos específicos da prenhez do animal.

Neste artigo de revisão foi encontrada uma série de estudos com roedores, relacionando o efeito teratogênico do VPA e o TEA. Os estudos referiram-se principalmente aos efeitos do VPA sobre o desenvolvimento do sistema nervoso central e incluem alterações morfológicas, bioquímicas e estudos comportamentais57-59.

A hipótese de que a exposição ao VPA consegue mimetizar sintomas comportamentais semelhantes àqueles encontrados em pacientes autistas foi descrita em todos os artigos selecionados. A maioria dos artigos selecionados (19) menciona os efeitos teratogênicos do ácido valproico a partir de sua administração em período pré-natal. Três artigos47,49,56 utilizaram especificamente o VPA no período pós-natal e apresentaram resultados semelhantes aos demais quando se referem às alterações neuroquímicas e comportamentais observadas no TEA.

Estudos mostram que durante o desenvolvimento precoce do cérebro machos e fêmeas respondem de forma diferente a agentes teratogênicos e substâncias tóxicas. Segundo os achados de Schneider et al.55, as funções comportamentais, imunológicas e endócrinas no autismo estão relacionadas ao gênero.

Considerando que pacientes autistas apresentam várias anormalidades no sistema imunológico, dois dos artigos selecionados55,64 mediram os parâmetros bioquímicos dos animais e encontraram alterações nos níveis basais de corticosterona e na produção de óxido nítrico, confirmando as semelhanças entre as anormalidades de roedores expostos ao VPA e a função imune em autistas.

 

DISCUSSÃO

Estudos em modelos animais fornecem grandes possibilidades de investigações que não são possíveis em humanos, incluindo análises imunológicas e do desenvolvimento, plasticidade e sinalização neural. O autismo é uma condição particularmente difícil de ser mimetizada em animais. A empatia e a capacidade de intuir os sentimentos e intenções de terceiros parecem ser impossíveis de ser medidas em ratos ou camundongos69. Por outro lado, os roedores são, em geral, espécies que têm altos índices de interação e comunicação social70. Essa característica faz com que mudanças no comportamento social dos roedores sejam relacionadas a fatores ambientais ou genéticos70,71.

Entre os modelos que utilizam agentes teratogênicos como fatores de risco para o autismo, o VPA tem se mostrado como importante ferramenta para o estudo da etiologia desse transtorno11. Além disso, alterações neuromorfológicas72,73 e neuroquímicas74 observadas em portadores dos TID já foram demonstradas na prole de ratos e camundongos expostos ao VPA em período pré ou pós-natal11,42.

 

Tabela 1

 

desenvolvimento normal de um embrião é dependente de dois fenômenos principais: (a) instruções genéticas para a morfogênese e (b) capacidade dos tecidos para completar o processo metabólico geral, o que requer que as células sobrevivam e repliquem-se75. O SNC, comparado aos demais sistemas, apresenta sensibilidade mais prematura, com maior vulnerabilidade para doenças do tubo neural. As falhas do fechamento do tubo neural atrapalham a diferenciação do SNC, podendo resultar em anomalias do desenvolvimento76, incluindo o autismo.

Nesse sentido, os modelos animais que utilizam a exposição de VPA para promover anormalidades comportamentais e alterações sistêmicas similares àquelas encontradas em indivíduos autistas37,77 apontam seu efeito neurotóxico preferencialmente quando ele é administrado na primeira metade da gestação de ratos (grande parte dos estudos aponta para o período compreendido entre os dias 9 e 14, após confirmação da prenhez). Nesse período, o VPA interfere no metabolismo do ácido fólico e aumenta o risco de malformações do tubo neural78,79.

A investigação dos possíveis mecanismos pelos quais os teratógenos podem levar à manifestação do TEA foi direcionada para as alterações no sistema serotoninérgico, como mudança dos neurônios 5-HT e anormalidades na formação deles como resultado da exposição ao VPA durante o período crítico da embriogênese dos roedores73. Além disso, estudos feitos nas últimas décadas nos cérebros de autistas revelaram alterações na anatomia de regiões cerebrais72, sugerindo que a origem do TEA ocorra ainda na vida pré-natal.

Esses resultados permitem caracterizar a exposição ao VPA como um modelo adequado para o estudo do autismo, uma vez que os animais submetidos sistematicamente a esse agente teratogênico conseguiram estabelecer as três características principais de um modelo animal de doença: (a) validade de face; (b) validade de constructo e (c) validade preditiva80.

 

CONCLUSÃO

Em razão da multiplicidade etiológica e fenotípica do TEA, esse parece ser resultado de uma complexa combinação de fatores ambientais, neurológicos, imunológicos e genéticos. A compreensão da neuropatologia do TEA tem avançado substancialmente ao longo dos últimos anos, mas ainda há muitas questões que permanecem sem solução.

Apesar de haver algumas limitações inerentes ao estudo de revisão, tais como a diversidade dos modelos propostos, especialmente quando se refere às diferenças de gênero e idade dos animais experimentais, ou, ainda, conclusões restritas aos trabalhos publicados no período considerado para este estudo, cada um dos modelos mencionados parece capturar pelo menos uma das peças do espectro autista. Além disso, a reprodutibilidade dos modelos apresentados, especialmente daqueles que tratam de análises comportamentais, apresenta semelhanças reais com estudos clínicos, considerando que o diagnóstico desse transtorno é dado basicamente por meio da análise comportamental.

Nesse sentido, estudos com modelos animais e ensaios clínicos devem manter sintonia, a fim de possibilitar o entendimento sobre o quão segura e eficazmente os dados de roedores podem predizer as respostas em humanos. É essencial a colaboração interdisciplinar entre pesquisadores para garantir sucesso e viabilizar estratégias de reversão das consequências em longo prazo, e não apenas controle dos sintomas das desordens neurobiológicas. E, ainda, aumentar a interação entre a pesquisa básica e clínica para que os estudos controlados em humanos, bem como em modelos animais, possam, em associação, promover melhor qualidade de vida para pessoas com transtornos neuropsiquiátricos, incluindo o autismo.

 

CONTRIBUIÇÕES INDIVIDUAIS

Eloise Schlickmann e Jucélia Jeremias Fortunato - Contribuíram significativamente na concepção do estudo e substancialmente na elaboração do artigo e na revisão crítica do seu conteúdo intelectual. Participaram na aprovação da versão final a ser publicada.

 

CONFLITOS DE INTERESSES

Os autores não possuem CONFLITOS DE INTERESSE a serem declarados.

 

AGRADECIMENTOS

O presente estudo compreende parte de um projeto financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa e Inovação do Estado de Santa Catarina (Fapesc) e Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul). As autoras agradecem a essas instituições.

 

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Jucélia Jeremias Fortunato 
Av. José Acácio Moreira, 787 
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88704-900 – Tubarão, SC, Brasil 
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E-mail: jucelia.fortunato@unisul.br


Artigo original:

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0047-20852013000200009&lng=pt&nrm=iso&tlng=pt


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