Alessandra Pereira; Luiz Fernando Longuim Pegoraro; Fernando Cendes
7 de outubro de 2013
Autismo e epilepsia: modelos e mecanismos
Autism and epilepsy: models and mechanisms
Alessandra PereiraI; Luiz Fernando Longuim PegoraroII; Fernando CendesI
ILaboratório de Neuroimagem, Departamento de Neurologia, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP
IIDepartamento de Psicologia Médica e Psiquiatria, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP
RESUMO
O autismo está associado a epilepsia em aproximadamente 30% dos casos com evidências sugerindo a mesma neurofisiopatologia. O mecanismo comum em ambas doenças ainda não está bem definido e a heterogeneidade dos sintomas clínicos nas crianças com transtorno do espectro autista e epilepsia reforça a importância de uma abordagem que inclui a investigação de etiologias biológicas através de estudos de neuroimagem, dos processos inflamatórios, de genética e neuroquímica. Aqui, iremos revisar os principais aspectos da associação entre autismo e epilepsia.
Unitermos: autismo, epilepsia, neurobiologia, neuroinflamação.
ABSTRACT
Autism is associated with epilepsy in early childhood in almost 30% of children with either disorder, with evidence suggesting the same neurophysiopathology. The common mechanism in both diseases is not well defined and the heterogeneity of clinical symptoms in children with autism spectrum disorder (ASD) and epilepsy highlights the importance of a comprehensive assessment that includes investigation of underlying biological etiologies through neuroimaging, inflammatory, genetic and neurochemistry studies. Here, we review the main aspects of this association between autism and epilepsy.
Keywords: autism, epilepsy, neurobiology, neuroinflammation.
INTRODUÇÃO
O autismo é um transtorno do desenvolvimento caracterizado por prejuízos na comunicação verbal e não verbal, déficits qualitativos de interação social e repertório restrito de atividades e interesses, presentes antes dos 3 anos de idade.1 Na próxima edição do Manual Diagnóstico e Estatístico da Associação Americana de Psiquiatria (DSM-5) que será publicada em 2013, o autismo será representado por apenas uma única categoria: os Transtornos do Espectro Autista (TEA). Nesta nova classificação, os déficits de interação social e de comunicação pertencerão a um único critério. Isto porque os déficits de comunicação e interação social sociais são inseparáveis e mais precisamente considerados como um único conjunto de sintomas. O segundo critério consiste em interesses restritos e repetitivos exibidos por pelo menos dois dos seguintes: comportamentos motores ou verbais estereotipados, ou comportamentos sensoriais incomuns; e aderência excessiva às rotinas e padrões de comportamento ritualizados e restritos.2
Na ausência de um marcador biológico o diagnóstico permanece clínico e a suspeita diagnóstica precoce possibilita uma adequada intervenção.3
A prevalência vem aumentando nas últimas décadas e dados recentes estimam que 1 em cada 88 crianças apresentem o transtorno do espectro autista,4 que além das caracteristicas acima mencionadas pode vir acompanhado por resposta alterada a estímulos sensoriais, agressividade, déficits cognitivos, atraso do desenvolvimento motor e especialmente epilepsia.
Este espectro de apresentações sugere uma hetero- geneidade neurobiológica e várias teorias surgiram na tentativa de esclarecer os fatores de risco e mecanismos associados. Apesar de diversas alterações terem sido associadas ao autismo, anormalidades inflamatórias, neuroquímicas e de hipoperfusão neural parecem ser as mais consistentes.5,6
É interessante observar que desde a primeira descrição de Kanner, em 1943, a associação entre transtorno do espectro autista e epilepsia já havia sido descrita.7
Aproximadamente 30% das crianças com autismo desenvolvem crises epilépticas ou alterações eletroence- falográficas sem, no entanto, apresentar patologia de base específica, permanecendo indefinido se as crises epilépticas ou as alterações encontradas são causa ou comorbidade.8
O autismo e a epilepsia podem ocorrer juntos por razões diferentes. Há crianças que podem apresentar epilepsia e autismo por terem herdado ambas as condições; outras podem ter desenvolvido a epilepsia como conseqüência de uma patologia cerebral comum, como a rubéola congênita ou a síndrome do X-Frágil; e há aquelas que em que o autismo seria decorrente de um processo epiléptico que interfere no funcionamento de redes específicas atreladas a comunicação e ao comportamento social, como por exemplo, o sistema límbico.9
Estudos sugerem uma distribuição bimodal quanto ao risco de epilepsia, com o primeiro pico ocorrendo no primeiro ano de vida e o segundo após os 10 anos.10 A epilepsia pode ter início antes do desenvolvimento da linguagem ou a linguagem pode sofrer regressão após o início das crises epilépticas como ocorre na Síndrome de Landau Kleffner, por exemplo.11,12
A questão é quais são os indícios que nos fazem acreditar que crises epilépticas recorrentes ou uma atividade elétrica anormal sejam responsáveis por alterações cognitivas, comportamentais ou de linguagem e qual o mecanismo em comum envolvido nestas duas patologias.
NEUROBIOLOGIA DO AUTISMO
Apesar da evidência epidemiológica de que uma disfunção cerebral esteja presente no autismo os primeiros estudos de neuroimagem não foram capazes de repro- duzir esta suspeita de forma localizada ou consistente. Investigações mais recentes, incluindo ressonância magné- tica com volumetria, demostraram alterações princi- palmente no que se refere a volume cerebral sugerindo que determinadas áreas, como giro cingulado, caudado, cerebelo, giro fusiforme, giro frontal superior e inferior, giro temporal superior, tálamo, ínsula e cortex occipital apresentam aumento de substância cinzenta e redução de substância branca o que pode explicar o prejuízo da conectividade entre as diferentes regiões.13,14
A novidade surgiu com o advento de técnicas funcionais como tomografia com emissão de pósitron (PET), SPECT e ressonância magnética funcional que têm permitido estudar as disfunções corticais presentes nas crianças com autismo.15
Em 1995, Zilbovicius e colaboradores relataram uma hipoperfusão frontal transitória nas crianças com autismo entre 2 e 4 anos de idade sugerindo um amadurecimento metabólico tardio nestas crianças quando comparadas a crianças mais velhas. Mais recentemente, outros grupos, através de estudos de PET ou SPECT, identificaram hipoperfusão da região temporal, incluindo giro temporal superior e sulco temporal superior. Estes achados sugerem uma conexão entre disfunção do lobo temporal, autismo e patologias do lobo temporal, como epilepsia,6,16,17 com desorganização das redes corticais.15 Isso foi observado, por exemplo, nas crianças com Síndrome de West e espasmos infantis no qual o hipometabolismo temporal bilateral precoce está fortemente relacionado ao posterior surgimento de sintomas de autismo, bem como nas crianças com esclerose tuberosa em que há uma íntima relação entre tuberos localizados no lobo temporal, crises epilépticas e transtorno autista.18-20
A gravidade, impacto e a variedade de sintomas asso- ciados ao autismo ou a determinadas síndromes epilépticas refletem anormalidades tanto estruturais quanto funcionais bem como disfunções focais ou globais da rede neuronal.12
AUTISMO, EPILEPSIA E NEUROINFLAMAÇÃO
Durante décadas acreditou-se que não havia processo inflamatório no autismo já que não se identificavam evi- dências de inflamação ou gliose e as imagens de ressonância eram normais. Mais recentemente, porém, Vargas e colaboradores através de técnicas de imunohistoquímica e ELISA conseguiram demonstrar neuroinflamação no cérebro e líquido céfalo-raquidiano de indíviduos com autismo.21,22 O processo inflamatório que ocorre no cérebro destes pacientes parece refletir o envolvimento inato do sistema nervoso central mas não do sistema imune adaptativo, uma vez que inclui ativação de microglia e astroglia mas não de linfócitos, enquanto o perfil de citocinas apresenta elevação as custas de proteina quimioatraente a macrófagos-1(MCP-1) e fator de crescimento tumoral-β1. Os achados indicam que as reações neuroimunes desempenham um papel patogênico em uma proporção de pacientes com autismo, e é provável que as anormalidades metabólicas de inflamação e estresse oxidativo estejam relacionadas às alterações de estrutura e função encontradas nestes pacientes.21,23Uma outra possibilidade é que a neuroinflamação e o estresse oxidativo associado possam levar a excitoxicidade causando ativação cortical e aumento da atividade neuronal.21
Em 2009, Li e colaboradores também determinaram a atividade imunólogica do cérebro de autistas e os resultados foram semelhantes ao de Vargas com aumento das citocinas pro-inflamatórias (fator de crescimento tumoral α, IL-6 e GM-CSF) no cérebro de pacientes com transtorno do espectro autista. O papel do fator de crescimento tumo- ral α como agente neuromodulatório tem sido descrito no processo de desenvolvimento cerebral e pode estar envolvido na modulação da transmissão glutaminérgica. O excesso de TNF-α provoca efeitos excitotóxicos nos receptores NMDA, levando à ativação microglial e estas alterações são as mesmas encontradas em modelos de inflamação indutores de atividade epiléptica.24,25
A ROTA METABÓLICA NO AUTISMO E EPILEPSIA
Vários defeitos metabólicos têm sido associados a sintomas autistas e epilepsia, com uma prevalência mais elevada do que a encontrada na população geral e incluem: fenilcetonúria, deficiência de adenilsuccinase, deficiência de creatina, deficiência de biotinidase e forma infantil de lipofucsinose ceróide, principalmente.26
Fenilcetonúria
É um dos transtornos mais prevalentes do metabolismo dos aminoácidos e a possibilidade diagnóstica precoce através de testes de triagem neonatal permitiu tratamento preventivo através de dieta.27 Nas crianças sem tratamento, a hiperfenilalanina pode causar redução de mielina, perda neuronal e redução das conexões interneuronais e de densidade de neurotransmissores levando ao surgimento de crises epilépticas e sintomas de autismo clássico.28
Deficiência de creatina
A deficiência de creatina é uma desordem rara, descrita pela primeira vez em 1994.29
Duas enzimas são necessárias para a síntese de creatina: arginina glicina amidinotransferase (AGAT) e guanidinoacetato metiltransferase (GAMT).30
A creatina atua de maneira diferenciada no Siste- ma Nervoso Central e está envolvida na atividade da Na+/K+ATPase, na liberação de neurotransmissores, na homeostase de Ca++ e na manutenção dos potenciais de membrana além de sua função no processo de alongamento dendrítico e axonal.31,32
As síndromes de deficiência de creatina podem ser consequência de distúrbio da síntese da creatina (AGAT ou GAMT) ou por defeito na proteína transportadora (SLC6A8) e a deficiência pode ser demonstrada por ressonância magnética de encéfalo com espectroscopia.33
A deficiência de GAMT inclui um fenótipo mais complexo onde aparecem os quadros de epilepsia refratária e sintomas autistas, provavelmente secundários a ação tóxica do acúmulo de guanidinoacetato que age sobre os receptores GABA.32,34,35
Deficiência de adenilsuccinase
Aproximadamente metade dos pacientes apresenta características autísticas como incapacidade para manter contato visual, comportamento repetitivo e estereotipado, agitação e autoagressão. O eletroencefalograma pode ser normal no início com surgimento posterior de alterações e crises epilépticas. Estudos experimentais demonstraram que a infusão de succinilaminoimidazol carboxamida ribosídeo provoca dano neuronal em regiões específicas do hipocampo causando deformidade. A alteração na forma do hipocampo em crianças com transtorno do espectro autista é similar ao padrão encontrado em paciente com epilepsia de lobo temporal mesial.36
O PAPEL DOS NEUROTRANSMISSORES
Serotonina
As anormalidades serotoninérgicas estão presentes tanto no autismo quanto na epilepsia e esta associação pode fornecer mais uma pista para os mecanismos que se sobrepõem nas duas condições. A serotonina desempenha um importante papel neurotrófico durante o desenvolvimento cerebral precoce e evidências sugerem que as alterações no metabolismo ou transporte de serotonina (ou triptofano) no período pré natal e durante o desenvolvimento pós natal precoce possam levar a modificações na conectividade talamocortical e intracortical a qual resulta em uma predisposição à epilepsia e autismo.37-42
Dopamina
A dopamina é uma catecolamina sintetizada a partir da tirosina. O interesse no papel da dopamina, no autismo, surgiu com a observação que alguns bloqueadores dopaminérgico (antipsicóticos) são eficazes no tratamento de certos aspectos do transtorno, como hiperatividade, estereotipias e auto agressão e os estudos em animais confirmaram que as estereotipias e hiperatividade podem ser induzidas a partir de uma aumento no funcionamento dopaminérgico.43
Recentemente tem havido um maior interesse pelo papel da dopamina também na patofisiologia das epilepsias com vários relatos de alterações na neurotransmissão dopaminérgica em modelos animais de epilepsia prin- cipalmente àquelas relacionadas a densidade de receptores da dopamina no hipocampo.44 Enquanto se acredita que o desequilíbrio no sistema glutamato-GABA (ácido gamaaminobutírico) seja a base da epilepsia, a dopamina influenciaria a expressão das crises.45,46 Apesar disso, o impacto da dopamina no início das crises, progressão da doença e sobre o desenvolvimento ainda é pouco compreendido e alguns estudos sugerem que as alterações no sistema dopaminérgico, encontradas em pacientes com epilepsia, seriam o resultado da atividade epiléptica recorrente e poderiam explicar a fisiopatologia das epilepsias e suas comorbidades (autismo, ansiedade e de- pressão).47,48
CONCLUSÃO
A frequência de epilepsia em crianças com autismo é elevada bem como é comum observarmos regressão autística em síndrome epilépticas mesmo na ausência de crises clínicas.
A convergência de achados e modelos sugere uma sobreposição significativa entre autismo e epilepsia. A diversidade de apresentações das duas síndromes dificulta a identificação de um único mecanismo e é provável que a combinação de diferentes fatores esteja envolvida.
Esta breve revisão destacou os principais achados da última década na tentativa de explicar a íntima associação entre autismo e epilepsia. O desafio em identificar o mecanismo causa-efeito persiste e pequisas futuras devem ser direcionadas para esta questão.
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Alessandra Pereira
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Departamento de Neurologia, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP
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