Neurobiologia da síndrome de Tourette: a hipótese auto-imune pós-estreptocócica

 

Neurobiology of Tourette's syndrome: the autoimmune post-streptococcal hypothesis

 

 

Fernando Machado Vilhena Dias^I; Arthur Kummer^II; Ana Gabriela Hounie^III; Antônio Lúcio Teixeira^IV

^IMédico psiquiatra, mestrando em Neurociências pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
^IIMédico psiquiatra e doutorando em Neurociências pela UFMG
^IIIPsiquiatra e doutora pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
^IVMédico psiquiatra, neurologista e professor adjunto da UFMG

Endereço para correspondência

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RESUMO

CONTEXTO: A síndrome de Tourette (ST) caracteriza-se pela presença de tiques motores e pelo menos um tique fônico. Algumas semelhanças clínicas com a coréia reumática ou de Sydenham (CS) incentivaram a formulação da hipótese da existência de um grupo de transtornos neuropsiquiátricos associados a processo auto-imune decorrente de infecção estreptocócica (PANDAS).
OBJETIVO: Revisar a literatura quanto às evidências em relação à hipótese de que mecanismos auto-imunes pós-estreptocócicos estão envolvidos na etiopatogênese da ST.
MÉTODOS: Revisão sistemática na base de dados MedLine com os termos "Tourette", "tic", "PANDAS", "antibodies", "streptococcal" e "rheumatic".
RESULTADOS: Retornaram 238 artigos da busca. Selecionaram-se 53 trabalhos, os quais tiveram suas referências bibliográficas também revisadas. São apresentados os resultados de estudos que avaliaram aspectos imunes na ST, incluindo anticorpos antiestreptocócicos e antinúcleos da base, e sua terapêutica imunebaseada, discutindo a validade do conceito de PANDAS.
CONCLUSÕES: As evidências ainda não são satisfatórias no que tange a uma base auto-imune pós-estreptocócica para a ST. Um aprimoramento dos métodos investigativos e na seleção das amostras pode trazer maiores contribuições à questão.

Palavras-chave: Síndrome de Tourette, coréia de Sydenham, infecção estreptocócica, auto-imune, PANDAS, febre reumática, tiques.

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ABSTRACT

BACKGROUND: Tourette's syndrome (TS) is characterized by the presence of motor tics and at least one phonic tic. Some clinical similarities with Sydenham's chorea (SC) lead to the hypothesis of a new group of disorders associated with an autoimmune process due to a streptococcal infection (PANDAS). Objective: To review the literature in search of evidence on the existence of post-streptococcal autoimmune mechanisms involved with the etiopathogenesis of TS.
METHODS: A systematic review with the terms "Tourette", "tic", "PANDAS", "antibodies", "streptococcal" and "rheumatic" was carried on using the MedLine.
RESULTS: The search found 238 articles. Fifty and three articles were selected which also had their references reviewed. The results of studies that investigated autoimmune aspects of TS, including anti-streptococcal and anti-basal ganglia anti-bodies, and immune-based therapy, were presented and discussed.
DISCUSSION: The evidences to date are not satisfactory regarding a post-streptococcal auto-immune process in ST. The improvement on investigative methods and sample selection might contribute to this question.

Key-words: Tourette's syndrome, Sydenham's chorea, streptococcal infection, autoimmune, PANDAS, rheumatic fever, tics.

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Introdução

A síndrome de Tourette (ST) é uma síndrome neuropsiquiátrica que integra o espectro dos transtornos de tiques. Tiques são vocalizações ou movimentos involuntários, rápidos, não-rítmicos, repetitivos e estereotipados. A ST caracteriza-se pela manifestação de múltiplos tiques motores e pelo menos um tique fônico, não necessariamente de ocorrência simultânea, por período superior a um ano¹. Por definição, a ST iniciase na infância ou na adolescência, antes dos 18¹ ou 21 anos² de idade, conforme o critério empregado. Devese excluir causas secundárias de tiques, como o uso de drogas, encefalites e doenças neurodegenerativas. Além dos tiques que podem assumir formas bizarras e ser bastante incapacitantes, pacientes com ST exibem comumente alterações comportamentais, sobretudo transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)³.

Até a década de 1960, a ST era considerada uma condição incomum. Reconheciam-se apenas os casos clínicos mais graves, especialmente os que cursavam com coprolalia e copropraxia³. Atualmente, no entanto, admite-se que menos de 10% dos indivíduos com ST apresentam esses tiques complexos⁴. Assim, a estimativa da prevalência da ST em crianças e adolescentes é de aproximadamente 1%, com predomínio no gênero masculino^4,5. A prevalência da ST na vida adulta é significativamente menor, pois os tiques tendem a atenuar ou remitir no final da adolescência.

Desde sua descrição original por Gilles de La Tourette,aindanoséculo XIX, tem-seobservadoumpadrãode distribuição familiar da ST. Constatou-se, por exemplo, que a concordância entre gêmeos monozigóticos para transtorno de tiques crônicos é de 86%, enquanto em gêmeos dizigóticos é de 20%⁴. Apesar da sugestão de que a ST teria um padrão de herança autossômico dominante, os genes candidatos não são bem conhecidos⁶. O gene SLITRK1, localizado no cromossomo 13, foi recentemente associado à ST^7,8.

Uma série de fatores epigenéticos também se correlacionou à ST, como fatores gestacionais, perinatais, febre e infecções^9,10. Nos últimos anos, também vem sendo discutida a hipótese auto-imune pós-estreptocócica na patogênese da ST que, se confirmada, terá significativas implicações neurobiológicas e clínico-terapêuticas. Ressalta-se que pode haver associação entre os fatores genéticos e os imunológicos. Por exemplo, as alterações genéticas poderiam estar relacionadas à suscetibilidade a uma resposta imune exagerada ou à incapacidade de o sistema imune discriminar componentes neuronais de antígenos presentes no estreptococo¹¹.

O objetivo do presente trabalho é, portanto, apresentar essa hipótese e discutir as evidências favoráveis e contrárias a esta.

 

Métodos

Realizou-se uma busca sistemática por artigos científicos publicados nas línguas inglesa, espanhola e portuguesa, na base de dados MedLine entre 1966 e dezembro de 2007. Empregaram-se na busca os termos "Tourette" ou "tic" ou "PANDAS", e "antibodies" ou "streptococcal" ou "rheumatic". Selecionaram-se artigos originais que investigaram a hipótese em questão. As referências bibliográficas dos artigos também foram revisadas e artigos nãooriginais que trouxessem uma importante contribuição ao tema foram adicionados ao processo de revisão.

 

Resultados

A busca resultou em 238 artigos. Destes, 47 eram artigos de revisão. Excluíram-se outros 138 artigos por serem editoriais, cartas, relatos de caso, erratas ou não associados ao tema. Por fim, selecionaram-se 53 artigos, cujos principais resultados e contribuições são descritos a seguir. Outros artigos relevantes foram incluídos na elaboração dessa revisão conforme descrito na seção de métodos.

 

Coréia de Sydenham: um modelo de transtorno neuropsiquiátrico auto-imune pós-estreptocócico

A coréia de Sydenham (CS) é a manifestação neurológica da febre reumática, doença sistêmica inflamatória e auto-imune que ocorre após uma infecção orofaríngea pelo estreptococo β-hemolítico do grupo A de Lancefield ou Streptococcus pyogenes. A CS caracteriza-se tipicamente pela presença de movimentos involuntários, rápidos, não-rítmicos e não-estereotipados, denominados coréia. Os pacientes com CS, além dos movimentos involuntários, apresentam ainda outros sintomas motores, como hipotonia, sacadas hipométricas, disartria e sintomas neuropsiquiátricos, destacando-se a hiperatividade, os tiques e os sintomas obsessivo-compulsivos^12-19.

Como mais de 90% dos casos de CS apresentam concomitantemente sinais clínicos e/ou ecocardiográficos de cardite reumática, condição em que está bem estabelecido o envolvimento de processos imunológicos desencadeados por mimetismo molecular entre antígenos de estreptococos e do tecido cardíaco, postulou-se também a participação de processos auto-imunes na gênese da CS²⁰. Há atualmente consideráveis evidências a favor dessa hipótese.

Primeiramente, identificaram-se anticorpos antinúcleos da base no soro e no liquor dos pacientes com CS^21,22. Esses auto-anticorpos, além de indicarem a presença de processo auto-imune em curso, poderiam atuar diretamente sobre os núcleos da base, modificando a função dos circuitos fronto-estriatais, explicando assim a gênese dos sintomas motores e comportamentais da CS²³. Trabalhos recentes investigaram se esses anticorpos poderiam interferir na função neuronal, confirmando essa possibilidade^24,25.

Descreveram-se também alterações de parâmetros imunológicos na CS aguda, como a elevação de quimiocinas, responsáveis pela quimioatração de linfócitos, e de citocinas de perfil Th2, que normalmente se associam à imunidade mediada por anticorpos^26,27. A última evidência refere-se à resposta terapêutica à imunossupressão com corticóide em casos de CS refratários ou que desenvolveram complicações com medicamentos anticoréicos convencionais, como ácido valpróico e neurolépticos²⁸.

Como a CS apresentava uma base auto-imune razoavelmente estabelecida e exibe uma série de alterações motoras e comportamentais, a pesquisadora Susan Swedo, do Instituto Nacional de Saúde Mental dos Estados Unidos (NIMH), defendeu a concepção de que a CS seria um modelo adequado para os casos de transtornos neuropsiquiátricos auto-imunes pós-estreptocócicos^11,29.

 

Construção da hipótese auto-imune pósestreptocócica na síndrome de Tourette

No fim da década de 1980 e início da década seguinte, pesquisadores da Universidade Brown, em Rhode Island, notaram maior freqüência de casos de tiques de instalação súbita associada ao aumento de infecções estreptocócicas na comunidade. Posteriormente, eles investigaram a presença de anticorpos antiestreptocócicos e antineuronais em crianças com distúrbios do movimento, incluindo ST, tiques e movimentos coreiformes, verificando maior freqüência desses anticorpos ao analisarem essa população³⁰. Essas observações foram concordantes com a hipótese do grupo do NIMH que, a partir do modelo da CS, sugeria a possibilidade de existência de outros transtornos neuropsiquiátricos auto-imunes pós-estreptocócicos, especialmente casos de ST e TOC¹¹.

Em 1998, o grupo do NIMH publicou uma série de 50 casos com transtornos neuropsiquiátricos possivelmente relacionados à infecção estreptocócica, denominando esse grupo de PANDAS, acrônimo da expressão em língua inglesa: "pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections"³¹. Essa série compreendia pacientes com TOC e/ou com transtorno de tiques, sem critérios para febre reumática, que apresentavam o início ou o curso dos sintomas clínicos variável conforme a ocorrência de infecções estreptocócicas. Além de exibirem uma taxa de superposição de tiques e sintomas obsessivocompulsivos acima da esperada, esses pacientes eram cerca de três anos mais jovens que os indivíduos com quadros típicos de TOC e ST.

Inúmeras críticas, porém, foram realizadas aos critérios diagnósticos de PANDAS^32-34 (Tabela 1). A entidade diagnóstica PANDAS contempla, numa mesma categoria, duas condições, TOC e ST, que nem sempre estão associadas clinicamente. O início dos sintomas antes da puberdade e o curso clínico flutuante com exacerbações abruptas são comuns nos quadros típicos de TOC, tiques e ST^36,37. Estabelecer a relação temporal entre as exacerbações e infecções estreptocócicas, que seria o critério de maior especificidade para PANDAS, é bastante difícil e, em grande parte, arbitrário. Primeiramente, porque infecções estreptocócicas são muito freqüentes em crianças na idade escolar, podendo ocorrer culturas positivas para a bactéria em indivíduos portadores assintomáticos. Não está claro também o período de latência entre a infecção estreptocócica e a piora clínica, que pode ser muito variável. No caso da CS, por exemplo, varia de quatro semanas a seis meses¹². Isso poderia gerar tanto resultados falso-positivos como falso-negativos dos níveis de anticorpos antiestreptocócicos. Em relação à presença de sinais motores, ressalta-se que a referência a este é genérica, não sendo definido precisamente o que seriam hiperatividade e movimentos coreiformes. Isso é importante, pois a presença de movimentos coréicos define a CS, não havendo necessidade, portanto, de uma nova entidade nosológica.

 

 

Embora a definição de PANDAS fosse bastante problemática, foi de grande valor heurístico, pois forneceu suporte teórico e critérios clínicos que foram utilizados para testar a hipótese de uma possível base auto-imune pós-estreptocócica para a ST.

Curiosamente, um estudo recente do grupo do NIMH não verificou relação entre a presença de tiques e história de infecção estreptocócica³⁸. O estudo, que envolveu quase 700 crianças, contraria os achados de Hoekstra et al.³⁹ que constataram associação entre infecções e tiques em crianças, mas não em adultos. No entanto, Murphy et al.³⁸ demonstraram associação entre infecções estreptocócicas de repetição e alterações comportamentais como TDAH. Outros pesquisadores já haviam encontrado tal associação entre TDAH e infecção estreptocócica atual ou passada, sem que haja necessariamente CS^40,41. Há evidências de que o TDAH possa ser um fator de risco para o desenvolvimento de CS em crianças com febre reumática¹⁴. Além disso, al-guns trabalhos têm mostrado que a febre reumática pode associar-se com tiques e outros transtornos do espectro obsessivo-compulsivo, como tricotilomania e transtorno dismórfico corporal, mesmo na ausência de CS⁴².

Ressalte-se que os transtornos do espectro obsessivocompulsivo podem ocorrer não apenas na fase aguda da febre reumática, mas também em pacientes que apresentam história da doença⁴³. Essa observação corrobora a hipótese de que as alterações neuroimunes funcionariam como gatilho para o desenvolvimento dos transtornos psiquiátricos em pacientes com predisposição genética para o desenvolvimento dos sintomas⁴⁴.

 

Investigando a validade da hipótese auto-imune na síndrome de Tourette

A hipótese de um subgrupo de ST auto-imune pós-estreptocócica (ou PANDAS) baseia-se no modelo da CS. Assim, a infecção estreptocócica desencadearia, em indivíduos geneticamente suscetíveis, um processo auto-imune, que geraria auto-anticorpos capazes de reagirem à função dos núcleos da base e interferirem nela, determinando tiques e sintomas comportamentais.

Um dos principais argumentos a favor dessa hipótese diz respeito às semelhanças clínicas entre a ST e a CS. Tanto a CS como a ST são marcadas pela presença de movimentos involuntários hipercinéticos, muitas vezes indistinguíveis clinicamente, e alterações comportamentais como hiperatividade e sintomas obsessivo-compulsivos. Afetam predominantemente crianças na faixa etária escolar, diferenciando-se em relação ao gênero mais acometido: masculino na ST e feminino na CS. Em relação ao curso dos transtornos, há significativa flutuação clínica dos tiques na ST⁴. Na CS, considera-se classicamente que os sintomas estão temporalmente limitados à fase aguda do processo autoimune, período entre 6 e 12 meses. Todavia, reconhecese atualmente que vários pacientes com CS evoluem com flutuação clínica, ou seja, múltiplas recorrências de coréia não necessariamente relacionadas a reinfecções estreptocócicas⁴⁵. Essas semelhanças clínicas entre os dois transtornos poderiam indicar a superposição de processos etiopatogenéticos. Por exemplo, múltiplas infecções estreptocócicas em um período de um ano estiveram associadas a risco aumentado de ST⁴⁶. De modo interessante, estudos de neuroimagem estrutural na CS e na ST revelaram alterações similares às que ocorrem em pacientes com o diagnóstico de PANDAS. Observaram-se maiores dimensões dos núcleos cauda-dos, putâmen e globo pálido nesses pacientes quando comparados a controles assintomáticos^47,48.

Também se investigaram as mesmas evidências laboratoriais da base auto-imune da CS na ST. Por exemplo, flutuações marcantes dos sintomas da ST podem estar associadas a elevações séricas de anticorpos antiestreptocócicos³⁶. Pontualmente, os níveis de anticorpos antiestreptocócicos em pacientes com ST também podem estar alterados (Tabela 2). Entretanto, o número de trabalhos com resultados positivos, isto é, com indivíduos com ST apresentando maiores títulos de anticorpos antiestreptocócicos, é semelhante ao número de estudos negativos. Além do antagonismo dos resultados, é questionável o valor de uma medida isolada desses anticorpos para estabelecer uma possível relação entre infecção estreptocócica e ST³¹.

 

 

Os anticorpos antinúcleos da base descritos para CS foram também investigados, empregando-se diferentes técnicas laboratoriais (Tabela 3). Uma estratégia comumente usada é investigar a presença de anticorpos contra o neuroblastoma HTB-10^58,65. Embora um grande número de estudos tenha evidenciado maior freqüência ou títulos mais elevados desses anticorpos nos pacientes com ST, vários trabalhos não observaram nenhuma diferença. Esses resultados conflitantes refletem, pelo menos em parte, questões metodológicas. Por exemplo, os tipos de antígenos usados nos diferentes trabalhos variaram consideravelmente. Ainda, nos estudos que usaram técnicas qualitativas, como a imunofluorescência e o Western blot, o resultado foi expresso geralmente de forma categorial, ou seja, presença ou ausência do anticorpo. Nos estudos que usaram técnicas quantitativas, como o ensaio imunoenzimático ELISA e o Western blot com análise discriminatória, o resultado foi expresso em valor contínuo, o que permite estabelecer diferenças entre títulos dos anticorpos. De fato, essa forma de exibir os resultados corresponde melhor à realidade, uma vez que mesmo indivíduos assintomáticos exibem constitucionalmente baixos níveis de auto-anticorpos, incluindo anticorpos antinúcleos da base³³. Porém, a presença de auto-anticorpos que reconhecem antígenos dos núcleos da base não significa, necessariamente, que exerçam qualquer efeito patogênico sobre essas estruturas. Realizaram-se, então, investigações com modelos experimentais, em que soro proveniente de indivíduos com ST ou controles assintomáticos era infundido nos núcleos da base de ratos. Enquanto os trabalhos iniciais mostraram maior freqüência de estereotipias motoras nos ratos que receberam infusão estriatal de soro de pacientes com ST quando comparados à infusão de soro de controles^66,67, os trabalhos posteriores, que empregaram métodos automáticos de avaliação das alterações comportamentais, não confirmaram esses dados^68,69. A existência de auto-anticorpos também não parece relacionar-se a subtipos de ST⁷⁰.

Possíveis auto-antígenos incluem as proteínas glicolíticas neuronais piruvato cinase, aldolase e enolase^71,72. Tem-se sugerido maior imunorreatividade contra essas moléculas nos casos de exacerbação dos sintomas em pacientes com ST⁷². Outro possível mecanismo fisiopatológico para a disfunção neuronal seria que os auto-anticorpos ativariam a cálcio-calmodulina cinase II, aumentando a transdução de sinal dessa via e levando a uma alteração da fisiologia celular. Recentemente, Kirvan et al.⁷³ demonstraram que o soro de pacientes com tiques e história recente de infecção estreptocócica produziram níveis de ativação dessa via semelhantes ao que ocorre na CS, diferindo significativamente de portadores de tiques, TOC e TDAH sem história de infecção.

O antígeno D8/17, localizado na superfície de linfócitos B, classicamente se associou à suscetibilidade de desenvolver febre reumática. Enquanto indivíduos assintomáticos apresentam, em geral, menos de 5% dos linfócitos B com esse antígeno, pacientes com febre reumática apresentam mais de 12%⁷⁴. Investigou-se esse antígeno em crianças com o diagnóstico de PANDAS e ST, sendo demonstrado o aumento da expressão do antígeno D8/17 (Tabela 4). Esse resultado não foi reproduzido por diversos grupos de pesquisa e questões metodológicas foram levantadas para refutar a confiabilidade desse método. Primeiramente, foi a questão da reprodutibilidade do método, que só foi conseguida por poucos grupos de pesquisa⁷⁴. Ainda, o percentual de casos positivos para o antígeno foi expressivamente maior quando técnicas qualitativas, portanto, mais susceptíveis a vícios de interpretação, foram empregadas⁸⁰. Mais recentemente, Inoff-Germain et al.⁸¹ pesquisaram a freqüência de transtornos neuropsiquiátricos, incluindo tiques e TOC, em crianças previamente identificadas como D8/17 positivas ou negativas, mesmo na ausência de CS, e não se verificou associação entre os transtornos e o marcador. Desse modo, a idéia inicial de empregar esse teste como marcador de transtornos neuropsiquiátricos pós-estreptocócicos não foi concretizada. Uma possível explicação para esses resultados discrepantes seria que, na verdade, pacientes com febre reumática e ST não teriam necessariamente um aumento no percentual de células B expressando D8/17, mas sim nas células B CD-19+ no sangue periférico, como ocorre com algumas doenças inflamatórias⁸².

Os linfócitos T também podem estar envolvidos na patogênese da ST. Kawikova et al.⁸³ demonstraram recentemente que alguns pacientes com sintomas moderados a graves da ST podem ter menor capacidade de inibir linfócitos auto-reativos em razão de um déficit nas células T regulatórias. Além disso, em alguns pacientes, observou-se declínio no número de células T regulatórias durante a exacerbação dos sintomas.

Pacientes com ST também podem apresentar elevação de alguns tipos de moléculas de adesão⁸⁴. O aumento das moléculas de adesão em pacientes com ST é uma evidência do envolvimento de processos imunes, pois é um fenômeno observado durante a inflamação.

A resposta à terapêutica imunebaseada poderia corroborar a hipótese auto-imune na ST, além de abrir importantes perspectivas. Perlmutter et al.⁸⁵ realizaram estudo duplo-cego controlado com placebo e demonstraram benefício da terapêutica imunomoduladora com imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese no controle de tiques e sintomas obsessivo-compulsivos em crianças com critérios diagnósticos para PANDAS. O tratamento com plasmaférese proporcionou melhora sintomática mais rápida, já no final da primeira semana, e mais significativa, especialmente para os sintomas obsessivo-compulsivos, que o tratamento com imunoglobulina intravenosa. Posteriormente, Hoekstra et al.⁸⁶ investigaram o efeito de imunoglobulina intravenosa em pacientes com transtorno de tiques maiores de 14 anos, sem critérios para PANDAS, não demonstrando benefício em relação ao grupo placebo. Além disso, praticamente todos os pacientes que receberam imunoglobulina intravenosa apresentaram significativos efeitos colaterais. Chamou a atenção, nesse estudo, a elevada freqüência de resposta ao placebo. Esse efeito placebo poderia explicar, por exemplo, a resposta mais expressiva no grupo tratado com plasmaférese no estudo de Perlmutter et al., uma vez que esse procedimento não foi placebo-controlado⁸⁵. Portanto, não há, até o momento, evidências que justifiquem o emprego de imunoterapia na ST.

Emprega-se rotineiramente antibioticoterapia profilática para evitar reinfecções pelo estreptococo β-hemolítico do grupo A e, conseqüentemente, recaídas clínicas no controle de pacientes com febre reumática e CS. Também se investigou essa estratégia terapêutica em pacientes com PANDAS, gerando resultados contraditórios. O estudo duplo-cego controlado com placebo de uso profilático de penicilina oral em pacientes com PANDAS não demonstrou benefício na prevenção de exacerbações sintomáticas de tiques e sintomas obsessivo-compulsivos⁸⁷. Uma séria crítica a esse trabalho foi que a penicilina oral, quando comparada a placebo, também não foi capaz de prevenir as reinfecções estreptocócicas. Além disso, a terapêutica de escolha para profilaxia de FR é penicilina intramuscular a cada 21 dias. Outro estudo duplo-cego com o emprego de azitromicina e penicilina demonstrou redução das exacerbações sintomáticas em pacientes com PANDAS paralelamente à prevenção de reinfecções⁸⁸. Contudo, esse trabalho não envolveu grupo placebo, o que atenua seu poder de inferência. Nesse sentido, não há ainda indicação clínica para a utilização da antibioticoterapia profilática como tratamento para ST/TOC⁸⁹.

 

Conclusões

A hipótese da ST como decorrente de uma reação auto-imune desencadeada pela infecção estreptocócica do grupo B representa a perspectiva de uma nova compreensão dos mecanismos etiológicos e fisiopatológicos da síndrome. Uma nova abordagem diagnóstica e terapêutica poderá ser desenvolvida para a ST a partir do modelo. Além disso, abre a possibilidade para um maior entendimento sobre outros transtornos neuropsiquiátricos, nos quais os núcleos da base possuem papel fundamental, como o TOC. Entretanto, são necessários critérios diagnósticos mais sensíveis e específicos para PANDAS, estudos imunológicos que encontrem marcadores válidos e uma correlação entre os achados imunológicos com os clínicos para confirmação da hipótese auto-imune para a ST.

 

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Endereço para correspondência:
Antônio Lúcio Teixeira
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30130-100 - Belo Horizonte, MG
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